Genetische Polymorphismen und Osteoporose
Die Gesamtheit der kleinen, millionenfachen Unterschiede im humanen Genom ist dafür verantwortlich, dass jeder Mensch auf der Welt - mit der Ausnahme identischer Zwillinge - ein einmaliges, sein „eigenes“ Genom besitzt: während 99,9 % des Genoms identisch sind, sorgen Millionen von genetischen Polymorphismen für die vererbte Vielfalt zwischen den Menschen, tragen zu unserer Individualität bei und können erklären, warum sich gleiche Umweltfaktoren auf verschiedene Menschen unterschiedlich auswirken.
Aus Familien- und Zwillingsstudien ist bekannt, dass die individuelle Knochendichte in einem hohen Ausmass genetisch bedingt ist - manche Autoren sprechen von bis zu 80 %. Allerdings ist bisher kein Gen bzw. keine genetische Variation entdeckt worden, welche die genetische Diposition zu verminderter Knochendichte/Osteoporose alleine erklären kann. Vielmehr handelt es sich aller Wahrscheinlichkeit nach um eine typische polygenetische Erkrankung, eine Erkrankung also, die von mehreren genetischen Faktoren beeinflusst wird. Die intensive wissenschaftliche Suche nach genetischen Markern führte aber zur Identifikation von genomischen Polymorphismen, die mit verringerter Knochendichte und erhöhtem Osteoporose - Risiko assoziiert sind.
Im Nachfolgenden möchten wir Ihnen die zurzeit aussagekräftigsten genetischen Osteoporose - Marker vorstellen. COL1A1 COL1A1 ist das Gen für Kollagen Typ I, einem Protein, das den Hauptbestandteil der Knochenmatrix ausmacht. Eine ausgesprochen gut dokumentierte genetische Variation des COL 1A1 - Gens (G T pos. 1546; auch S s genannt) verändert die Bindung des Transkriptionsfaktors SPI (daher nennt man diesen Polymorphismus S s) und bremst die Synthese dieses knochenspezifischen Kollagentyps. Die Folgen sind eine geringere Knochendichte. Sie wird daher auch als wichtigster genetischer Marker für die Disposition von Osteoporose und vergrössertem Frakturrisiko betrachtet und gilt sowohl für Frauen als auch für Männer. Für die Genotypen s/S (G/T) - Häufigkeit in der „kaukasischen“ (weissen) Bevölkerung bis zu 33% - und s/S (T/T) Häufigkeit in der „kaukasischen“ (weissen) Bevölkerung bis zu 3 % gelten folgende knochenspezifische Assoziationen: Trägerinnen und Träger eines dieser Genotypen zeichnen sich durch ein erhöhtes Osteoporose - Risiko aus.
In einer aus 26 Studien zusammengefassten Metaanalyse konnte gezeigt werden, dass die Knochen - Mineral - Dichte (BMD ) -2- der Lendenwirbelsäule (LS ) und des Oberschenkelhalses (SN ) signifikant geringer bei Trägern des s/S oder ss - Genotyps im Vergleich zu Trägern des S/S homozygoten Genotyps waren. Sie weisen ausserdem ein signifikant erhöhtes Wirbelsäulen - Bruch - Risiko auf (Mann et al.) Darüber hinaus profitieren Träger dieses Genotyps weitaus weniger von einer Bis - Phosphonat - Therapie betreffend einer Erhöhung der Lendenwirbel - (FN) Knochen - Mineral - Dichte (BMD ) (Qureshi et al.) Im Gesamten zeigt sich, dass das Risiko für osteoporosebedingte Knochenbrüche bei Trägern dieser Genotypen signifikant erhöht ist. ESR1 Östrogene vermitteln ihre eminent wichtigen physiologischen Wirkungen primär über den Östrogenrezeptor, einem per Liganden aktiviertem Transkriptionsfaktor. Ein bekannter Polymorphismus (IVSI -401 T C; auch p P genannt) im ESRI Gen - jenen Gens, das für den Östrogenrezeptor alpha kodiert - ist mit veränderter Knochendichte und Fraktur - Risiko assoziiert.
Diese Assoziationen gelten allerdings nur für Frauen. Für die Genotypen p/p (T/T) - Häufigkeit in der „kaukasischen“ (weissen) Bevölkerung bis u 30%. p/P (T/C) - Häufigkeit in der „kaukasischen“ (weissen) Bevölkerung bis zu 50%, und p/P (C/C) - Häufigkeit in der „kaukasischen“ (weissen) Bevölkerung bis zu 20 % - gelten folgende Knochenspezifische Assoziationen: Statisch gesehen ist das p - Allel das am häufigsten verbreitete Allel (55%) und wird demzufolge durchweg als „Wild Typ“ - Allel bezeichnet, wenngleich signifikante genetische Assoziationen mit geringerer Knochendichte (BMD ) und erhöhtem Fraktur - Risiko gegeben sind (van Metrus et al.) Der Genotyp p/p wird als „Hormon - unsensitiver“ - Genotyp bezeichnet. Demzufolge profitieren Trägerinnen dieses Genotyps weniger von einer Hormonersatztherapie zur Verbesserung ihres Fraktur - Risikos als Frauen, die Trägerinnen des P - Allels sind (Salmen et al.). Der p/P - Genotyp ist, verglichen zu Trägerinnen des P/P Genotyps, ebenfalls mit niedriger Knochendichte und erhöhtem Fraktur - Risiko verknüpft (van Meurs et al.) und wird als „relativ unsensitiv“ gegenüber Hormongaben bezeichnet.
Deshalb profitieren Trägerinnen von mindestens einem P - Allel mehr vom Schutzeffekt einer HRT - bezüglich ihres Fraktur - Risikos, als Frauen mit zwei p - Alleleln (Salmen et al.). Der P/P - Genotyp wird, wie bereits erwähnt, nur in 20% der „kaukasischen“ (weissen) Bevölkerung gefunden und daher als varianter Genotyp bezeichnet, obwohl er mit einer höheren Knochendichte und einem vermindertem Fraktur - Risiko im Vergleich zu Trägerinnen des p - Allels verknüpft ist (van Meurs et al.). Da der P/P - Genotyp der „hormonsensitivere“ ist, profitieren P/P Trägerinnen, verglichen mit Trägerinnen des p - Allels, verstärkt vom Schutzeffekt einer HRT (Salmen et al.).